突破癌癥免疫療法瓶頸，答案居然如此簡(jiǎn)單 ？

▲本研究榮登《科學(xué)》封面（圖片來(lái)源：V。 Altounian/Science）

　　過(guò)去幾年里 ，免疫療法的問(wèn)世 ，極大改變了人類(lèi)治療癌癥的格局：在免疫療法的協(xié)助下 ，許多原本無(wú)藥可治的晚期癌癥也能得到長(zhǎng)期控制 ，甚至是“功能性痊愈” 。然而 ，腫瘤免疫療法并非“萬(wàn)能藥” ，而是有其瓶頸 。其中，最關(guān)鍵的一個(gè)瓶頸在于 ，只有20%-30%的患者對(duì)免疫療法有反應(yīng) 。對(duì)于大部分癌癥患者而言 ，免疫療法并不起效。

　　令人奇怪的是，在患者的腫瘤周?chē)?，醫(yī)生們依然能夠發(fā)現(xiàn)許多免疫T細(xì)胞 。但這些抗癌衛(wèi)士卻只是靜悄悄地待在腫瘤旁 ，遲遲沒(méi)有發(fā)動(dòng)攻擊，讓人們百思不得其解 。多年來(lái) ，科學(xué)家們一直想要找到這一現(xiàn)象的背后原因 。目前的主流觀點(diǎn)認(rèn)為 ，腫瘤微環(huán)境抑制了免疫T細(xì)胞的功能。

▲本研究的負(fù)責(zé)人Nicholas Restifo博士（圖片來(lái)源：NCI ，Bill Branson）

　　先前 ，癌癥免疫專家Nicholas Restifo博士曾帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)一探腫瘤微環(huán)境的奧秘。他們發(fā)現(xiàn) ，死亡的癌細(xì)胞會(huì)釋放高濃度的鉀離子 ，而這些鉀離子能讓周?chē)腡細(xì)胞喪失攻擊癌細(xì)胞的能力 。在今天的這篇論文里 ，研究人員們進(jìn)一步拓展了他們的發(fā)現(xiàn)。而這一發(fā)現(xiàn)有望帶來(lái)更好的免疫療法 。

　　首先 ，這支團(tuán)隊(duì)回答了鉀離子為啥能夠抑制T細(xì)胞的活性。他們發(fā)現(xiàn) ，如果環(huán)境中的鉀離子濃度過(guò)高，T細(xì)胞的代謝會(huì)受到嚴(yán)重影響，無(wú)法從周?chē)h(huán)境里吸取營(yíng)養(yǎng)，從而處于“營(yíng)養(yǎng)不良”的狀態(tài)?？梢韵胂?，連飯都吃不到的T細(xì)胞 ，自然無(wú)法有效抗擊腫瘤 。

▲鉀離子能對(duì)T細(xì)胞帶來(lái)多種影響（圖片來(lái)源 ：《科學(xué)》）

　　此外，研究人員們還發(fā)現(xiàn)了一個(gè)非常有趣的現(xiàn)象。在鉀離子的影響下 ，T細(xì)胞的表觀遺傳學(xué)修飾會(huì)發(fā)生變化 ，影響T細(xì)胞的分化 。于是 ，這些T細(xì)胞一直被束縛在“干細(xì)胞狀態(tài)”之下，只會(huì)不斷自我復(fù)制，卻無(wú)法順利分化成具有殺傷性的效應(yīng)T細(xì)胞 。這就能夠解釋 ，為啥聚集在腫瘤周?chē)拇罅縏細(xì)胞會(huì)對(duì)病灶無(wú)動(dòng)于衷。

　　理清生物學(xué)機(jī)理后，“干細(xì)胞狀態(tài)”這五個(gè)字吸引了研究人員的注意 。

▲本研究有望帶來(lái)更好的免疫療法（圖片來(lái)源 ：《科學(xué)》）

　　原來(lái) ，人們正在積極研發(fā)一種新型的免疫療法——醫(yī)生們期望從患者體內(nèi)分離出腫瘤浸潤(rùn)的免疫T細(xì)胞 ，在體外不斷擴(kuò)增 ，并將T細(xì)胞大軍輸回患者體內(nèi) ，以求對(duì)腫瘤發(fā)起兇猛的攻擊 。這一療法被稱為“過(guò)繼性T細(xì)胞療法” ，僅在少數(shù)患者中取得了成功 。多項(xiàng)臨床前和臨床試驗(yàn)表明，T細(xì)胞的“干細(xì)胞狀態(tài)”是這種療法的成功關(guān)鍵 。既然長(zhǎng)期接觸高濃度鉀離子的T細(xì)胞還能保持“干細(xì)胞”的初心 ，它們能否帶來(lái)更強(qiáng)力的過(guò)繼性細(xì)胞療法 ？

　　為了驗(yàn)證這一策略的可行性 ，研究人員們首先從多位癌癥患者身上分離出了腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞 ，并在富含鉀離子的體外環(huán)境中進(jìn)行擴(kuò)增。研究證實(shí)了他們的猜測(cè)——盡管鉀離子在腫瘤微環(huán)境中會(huì)抑制免疫T細(xì)胞的活性 ，但它給過(guò)繼性細(xì)胞療法帶來(lái)的收益卻更為明顯 ：這些T細(xì)胞的一些關(guān)鍵生物標(biāo)志物水平明顯升高 ，預(yù)示它們可能具有更強(qiáng)的療效 。

　　在小鼠體內(nèi) ，這些細(xì)胞的療效也得到了證實(shí) 。同樣是經(jīng)過(guò)鉀離子的處理后，擴(kuò)增的T細(xì)胞被輸注回了黑色素瘤小鼠體內(nèi)。研究發(fā)現(xiàn)，沒(méi)有接受任何T細(xì)胞輸注的小鼠，不到20天就全部死亡 ；接受普通T細(xì)胞輸注的小鼠雖然活得更久 ，但在治療的30多天后 ，死亡率就接近80% 。相比之下 ，已經(jīng)在體外歷經(jīng)過(guò)鉀離子洗禮的T細(xì)胞 ，面對(duì)惡劣的腫瘤微環(huán)境 ，展現(xiàn)出了驚人的治療效果 。30多天后，小鼠的存活率高達(dá)100% ，腫瘤面積也得到了很好的控制 。

▲經(jīng)過(guò)鉀離子處理后，體外擴(kuò)增的T細(xì)胞在小鼠模型里展現(xiàn)了驚人的抗癌效果（圖片來(lái)源：《科學(xué)》）

　　更令人欣喜的是，通過(guò)對(duì)背后生物學(xué)通路的理解 ，香港馬買(mǎi)馬網(wǎng)站有望直接使用藥物 ，達(dá)到同樣的效果 。研究人員們發(fā)現(xiàn)，通過(guò)直擊這條通路里的關(guān)鍵酶 ，一種叫做2-HC的分子也可以提高T細(xì)胞的抗癌效果。

　　同樣是在小鼠模型里 ，沒(méi)有接受T細(xì)胞的小鼠在20天左右全部死亡，接受了普通T細(xì)胞輸注的小鼠 ，在50天左右全部死亡。

　　而當(dāng)T細(xì)胞接受了2-HC處理 ，并輸注到小鼠體內(nèi)的50天后 ，這些小鼠的存活率同樣達(dá)到了100% ！

▲本研究的關(guān)鍵信號(hào)通路（圖片來(lái)源 ：《科學(xué)》）

　　“本研究幫助香港馬買(mǎi)馬網(wǎng)站更好地理解了癌癥免疫療法的機(jī)制 ，也有望讓免疫療法變得更好，更為持久。” Restifo博士說(shuō)道。《科學(xué)》雜志的專文評(píng)述也指出，該研究帶來(lái)了增強(qiáng)免疫療法的新策略 。

　　未來(lái)，這群科學(xué)家期望啟動(dòng)臨床試驗(yàn) ，檢驗(yàn)這一療法在人類(lèi)患者中的治療潛力 。香港馬買(mǎi)馬網(wǎng)站期待早日聽(tīng)到好消息！